LA CARGA VIRAL: QUE ES Y PARA QUE SIRVE.

En el proceso fisiopatológico que va desde la infección por el VIH hasta la aparición de manifestaciones clínicas de SIDA nos encontramos con un equilibrio dinámico entre el virus causante de la enfermedad y las defensas del organismo que durará años, incluso sin tratamiento.

Ya antes de descubrirse el virus causante se vio que los pacientes con Sida tenían una inmunodepresión medible por el recuento de CD4. Desde la normalidad con > 500 linfocitos T4 o CD4 por mm3, hasta la severidad de tener < 100 CD4 con infecciones oportunistas aseguradas a corto plazo pasaban entre 8 y 12 años en la mayoría de los pacientes.

Una vez descubierto el VIH, éste pudo detectarse en la sangre de los pacientes por cultivo viral (cuantificable) pero es un proceso muy complejo no aplicable a la práctica clínica. Ya entonces se evidenció que en el momento de la infección había una viremia muy alta, que prácticamente desaparecía en meses y que rebrotaba en fases avanzadas de la enfermedad. Se creía que mientras tanto había una latencia virológica.

Pocos años después se vió que se podía medir la cantidad de virus por un método más sencillo (la antigenemia p24), pero que era positiva sólo en casos de viremia muy alta. Este test no llegó a ser muy utilizado en la práctica, aunque en caso de ser positivo condicionaba un peor pronóstico. En el campo de la transmisión maternoionfantil tambien sirvió para detectar madres de alta contagiosidad.

A partir de 1995 se desarrollaron técnicas de cuantificación por métodos genéticos (PCR por ejemplo) que permiten cuantificar la ‘viremia’ de una forma más sencilla que el cultivo viral. Por tres métodos distintos (Amplicor PCR, Branched DNA y NASBA) se puede realizar en el laboratorio de rutina clínica la cuantificación del RNA viral.

El estudio de Mellors en las muestras iniciales de pacientes seguidos durante años (cohorte MACS) demostró espectacularmente en 1996 que el pronóstico de los pacientes dependía de forma independiente tanto de los niveles de CD4 como de la Carga Viral.

Dicho de otra forma, tanto a niveles normales de CD4 como a niveles bajos, la Carga Viral tiene una importancia decisiva para la superviviencia y el desarrollo de Sida. Asimismo se pudo ver que la Carga Viral plasmática era relativamente alta en la mayoría de pacientes, incluso en el periodo de la teòrica latencia virológica.

El siguiente paso fue ver el efecto de los tratamientos sobre la carga viral. Aquellos tratamientos que realmente han sido efectivos clínicamente consiguen reducir la Carga Viral de forma mucho más importante que las terapias que influían poco en el curso de la enfermedad (monoterapia). A partir de 1997 se inicia la era del tratamiento HAART (Targa en castellano: Terapia AntiRetroviral de Gran Actividad o High Active AntiRetroviral Therapy), siendo clave la monitorización del efecto del tratamiento sobre la carga viral para predecir el beneficio inmunológico y clínico esperable.

Un paso más en el progreso del tratamiento fue descubrir que el fracaso de una pauta antiviral se debía al rebrote de la carga viral, por lo que que hasta ahora la mejor forma de conseguir la eficacia de la terapia es mantener lo más baja posible (indetectable) esta carga viral. La C.V. baja significa que el virus replica poco y no desarrolla resistencias frente a los fármacos a que está expuesto. Algunos estudios anecdóticos recientes orientan a que tener periódicamente una carga viral baja, pero detectable, puede ser útil para estimular la propia inmunidad contra el VIH, pero de momento hay que considerarlo como un tema de investigación.

Diversos estudios en modelos matemáticos sobre la cinética viral anticiparon la posibilidad de que mantener el virus ‘inactivo’, o lo que es lo mismo la carga viral indetectable, un periodo de tiempo de alrededor de 3-5 años podría conducir a la erradicación del virus. Por desgracia esto ha sido desmentido por la realidad, ya que a pesar de tener indetectable en plasma el RNA viral, éste continúa presente en cantidades no detectables y el abandono del tratamiento conduce a un rebrote de la viremia.

Hoy en día la Carga Viral nos sirve para decidir (junto con los CD4) el momento de iniciar el tratamiento y sobre todo para monitorizar su eficacia. Si una pauta terapéutica no consigue en tres meses la indetectabilidad del virus en plasma podemos asegurar que desarrollará resistencias a corto plazo y por lo tanto deberíamos modificar el tratamiento intensificándolo (aumentando la potencia) o cambiándolo. Por desgracia en pacientes muy tratados previamente esta situación puede abocar a un callejón sin salida actual por agotamiento de las posibilidades terapéuticas, pero en principio y sobre todo en pacientes que inician de novo la terapia antiviral conseguir la indetectabilidad es el objetivo inicial para evitar la progresión de la enfermedad y conseguir la reconstitución inmunológica en caso de qua ya estuviera inmunodeprimido.

En cuanto a los estudios de reducción de la transmisión maternoinfantil del VIH mediante antiretrovirales, una parte importante del efecto de la terapia se explica por la disminución de la carga viral de la madre, aunque probablemente otra parte del mismo sea como efecto profiláctico de los antiretrovirales en el propio recién nacido (como ocurre en la profilaxis postexposición en trabajadores sanitarios).

COMO SE MIDE LA CARGA VIRAL.

Hay tres técnicas comercializadas para medir la carga viral.

1.- Amplicor RNA (Roche). Mide la cantidad de moleculas RNA del VIH en plasma (tambien se puede usar en otros líquidos biológicos).

2.- B-DNA (Chiron) (los niveles equivalen a la mitad de la tecnica 1)

3.- NASBA

Nosotros utilizamos en nuestro centro la técnica de PCR Amplicor de Roche.

Límite mínimo de detección: 200 copies por ml

Límite máximo de detección: > 1 millón de copias.

Ultimamente se ha comercializado un método ultrasensible que baja el dintel mínimo hasta 20 copias , aunque el límite alto de detección baja a menos de 100.000 copias.

Para el seguimiento de los pacientes en tratamiento parece más util el método ultrasensible porque detectaría antes aquellos casos en que no conseguimos detener lo máximo posible la replicación viral, lo que en pocos meses podría llevar al rebrote del virus a niveles peligrosos. De todas formas no está bien establecido cual es el límite peligroso para la reactivación de la replicación (podría ser incluso superior a las 1000 copias, e incluso puede ser distinto para cada fármaco antiretroviral). Por otra parte en pacientes no tratados parece útil seguir utilizando los metodos standard que permiten cuantificar hasta cargas virales altas, ya que probablemente no esté indicada la misma pauta para CV de 100.000 que para 1.000.000 de copias.

EN QUE UNIDADES SE CUANTIFICA LA CARGA VIRAL.

La carga viral se mide en copias por ml (indetectable menos de 20 ó 200 copias, baja menos de 5.000 copias, alta más de 30.000-60.000 copias, muy alta más de 100.000 copias), pero dado que nos movemos en cifras potencialmente muy altas también se puede expresar el resultado en logaritmos decimales.

copias/ ml logaritmos
10 1
100 2
1000 3
10.000 4
100.000 5
1.000.000 6

Al margen de la facilidad de movernos con guarismos más manejables, la medición en logaritmos permite valorar mejor la realidad del efecto del tratamiento.

Por ejemplo la variabilidad de la técnica viene a ser de medio logaritmo, de manera que pasar de 10.000 a 20.000 copias o al contrario, no significa ningún cambio significativo pues la diferencia es menor a medio logaritmo y puede ser sólo una variabilidad de la tècnica. En cambio una modificación de 1 logaritmo (por ejemplo de 100.000 a 10.000 copias) sí es significativa. La eficacia de las terapias triples en pacientes no tratados previamente es de entre 2 y 4 logaritmos, lo que permite por ejemplo bajar de 200.000 copias a 200. La eficacia de un solo farmaco en monoterapia no suele llegar nunca a la reducción de más de 1 logaritmo.

En definitiva la medición periódica de la Carga Viral y recuento de CD4, junto al seguimiento clínico son imprescindibles para adecuar el tratamiento de los pacientes infectados por el VIH.

MCG. Sabadell 12 enero 2000.


Tablas y figuras
En la tabla 1 vemos la situación ‘real’ de los pacientes adultos controlados por nostros en julio 1999.

En la figura 1 (a,b,c) vemos la importancia pronóstica en la supervivencia, manifestaciones clínicas y descenso CD4 de la Carga viral en el estudio original de Mellors (MACS).

En la figura 2 vemos el mismo concepto aplicado a una serie de pacientes de Ca’n Ruti (Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona).

En la figura 3 mostramos la diferencia de mortalidad según la Carga Viral incial en una serie de nuestro Hospital.


Tabla 1 Resultados virológicos de la terapia antiretroviral en pacientes tratados entre 1 enero 1997 y 30 junio 1999. (590 casos).
Hospital de Sabadell. Corporació Parc Taulí.
Pacientes con ultima C.V. indetectable (< 200 c/ml) 280 55 %  
Paciente con ultima C.V. ‘bajando’ ... (> ½ log) 79 15 %  
RESPUESTA POSITIVA   359 71 %
Pacientes con rebrote desde la indetectabilidad 82 16 %  
RESPUESTA TRANSITORIA   82 16 %
Pacientes con C.V. siempre alta 72 14 %  
SIN RESPUESTA AL TRATAMIENTO   72 14 %
Pacientes con C.V. solo previa al tratamiento 46  
NS - NC 20  
TOTAL   579

No están incluidos en la tabla los 11 casos pediàtricos.


 
Figura 1 Estudios de la cohorte MACS (John Mellors, 1996-99).
1.A.- Progresión a Sida según CD4 y carga viral iniciales.

 
K-Meier curves showing AIDS-free survival by plasma HIV RNA category among groups of persons with different baseline CD4+ T cell counts who participated in the Multicenter AIDS Cohort Study (MACS).
The five categories of baseline HIV RNA levels were Within each C D4+ T cell category, baseline HIV RNA concentration provided significant discrimination of AIDS-free times.
I < 500 ...copies/ml
II 501-3.000  
III 3.001-10.000  
IV.... 10.001-30.000  
V > 30.000  

Within each CD4+ T cell category, baseline HIV RNA concentration provided significant discrimination of AIDS-free times and survival times. Plasma HIV RNA concentrations were measured using the Quantiplex HIV RNA bDNA assay. (values should be x 2 if measured by Amplicor.RNA Roche)

1.B.- Perdida de linfocitos CD4 según carga viral inicial.

The estimated mean slope of decline in CD4+ T cells (number of cells lost per year) and 95% CIs by plasma HIV-1 RNA category are shown. The estimated rates of decline in CD4+ T cell counts are substantially different for each of the five baseline HIV RNA categories and show a monotoni c relationship; i.e., the higher the baseline HIV RNA concentration, the greater the rate of decline of CD4+ T cell count. Plasma HIV RNA concentrations were measured using the Quantiplex HIV RNA bDNA assay.
1.C.- Evolución y perdida de linfocitos CD4 según carga viral inicial.
 
carga viral
copias/ml
pacientes RR
....Sida....
RR
..Muerte..
Supervivencia
media
CD4 año
< 500 112 1 1 > 10 años - 36
500-3000 229 2.4 2.8 > 10 - 45
3000-10000 347 4.4 5.0 > 10 - 55
10000-30000 357 7.6 9.9 7.5 - 65
> 30000 386 13.0 18.5 4.4 - 77

MACS Data (Mellors J et al, Ann Intern Med 1997;126:946).
*The viral burden analysis was done using the Chiron assay; these results should be multiplied by about 2 when extrapolating results for the Roche assay.
** Adjusted for baseline CD4 count, neopterin and thrush or fever.


Figura 2 Diferencias en mortalidad según la varga viral.
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Ca’n Ruti. Badalona.
Carga viral inicial mortalidad a los 4 años
< 150.000 25 %
150.000 a 500.000 60 %
> 500.000 95 %


Figura 3 Mortalidad a los 6 años según Carga viral inicial. Hospital de Sabadell, Corporacio Parc Tauli.
carga viral
copias/ml
pacientes TNF alfa CD4 basal Progresión Mortalidad
< 10.000 15 9.8 410 37 % 0 %
10-100.000 38 20.1 319 70 % 16 %
100-300.000 28 20.4 231 77 % 39 %
> 300.000 30 28.9 124 100 % 70 %
p   < 0.01 < 0.001 < 0.0001 < 0.0001

 


Responsable de la informació: 
Dr Manuel  Cervantes
Darrera actualització 15/10/07