BEZAFIBRATO   +    PRAVASTATINA


ESTATINAS + FIBRATOS EFECTO PREVISIBLE La administración conjunta de estatinas con fibratos podría dar lugar a una acumulación orgánica de la estatina, así como a una potenciación de los efectos tóxicos de ambos fármacos (especialmente aumento de la incidencia de rabdomiólisis). IMPORTANCIA CLÍNICA La interacción ha sido descrita tanto en términos farmacocinéticos como clínicos, habiéndose observado elevaciones de los niveles de algunas estatinas (lovastatina, pravastatina y simvastatina) y algunos casos de miopatías, fundamentalmente con incrementos de los niveles de creatín-fosfoquinasa y rabdomiólisis, y en ocasiones alteraciones renales secundarias a mioglobinurias. La importancia y frecuencia de la interacción parece depender de la estatina y del fibrato empleados. De tal manera, la interacción parece estar bien establecida y ser clínicamente relevante para las asociaciones de gemfibrozilo con lovastatina y simvastatina, mientras que el riesgo de que aparezca rabdomiólisis es mucho menor con atorvastatina, fluvastatina o pravastatina. Con respecto a los fibratos, el gemfibrozilo es el que predispone más a la interacción, mientras que fenofibrato y bezafibrato parecen influir en mucha menor medida a la farmacocinética de las distintas estatinas, aunque no se puede descartar que den lugar a casos de toxicidad muscular. A pesar de que está bien establecido que las estatinas y los fibratos son sinérgicos y pueden potenciar sus efectos hipolipemiantes, especialmente en pacientes con hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, ante el riesgo de rabdomiólisis potencialmente fatal se recomienda evitar la asociación entre gemfibrozilo con lovastatina o simvastatina, especialmente en pacientes en los que exista daño renal o hepático. Las interacciones con el resto de las asociaciones no están bien establecidas, y la incidencia de miopatía se cifra en un 0,12%. Aunque no están específicamente contraindicadas, es aconsejable extremar las precauciones y emplear la asociación sólo si los beneficios superan los posibles riesgos. Los laboratorios fabricantes de pravastatina aconsejan evitar también la combinación. En caso de que no pueda evitarse la asociación, se recomienda extremar las precauciones, y realizar un control clínico del paciente, prestando especial atención a los niveles de creatín-fosfoquinasa, así como a la aparición de dolor muscular, cansancio o debilidad. El laboratorio fabricante recomienda no superar la dosis de 20 mg/día de lovastatina ni de 10 mg/día de simvastatina. MECANISMO DE INTERACCIÓN Desconocido. Ambos fármacos por separado han dado lugar a casos de miopatía, por lo que sus efectos tóxicos podrían ser aditivos. Por otra parte, parece que los fibratos podrían inhibir el metabolismo de las estatinas, aunque se desconoce si se debe al efecto sobre la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (el gemfibrozilo parece inhibirla ligeramente según unos autores) o se debe a otro mecanismo. En recientes estudios se ha comprobado que el gemfibrozilo es un potente inhibidor in vitro de la glucuronidación de ciertos metabolitos de las estatinas. Por su parte, el fenofibrato tiene efectos mínimos sobre el metabolismo de simvastatina. EVIDENCIAS CLÍNICAS Datos clínicos: 1. En una revisión llevada a cabo entre los años 1997 y 2000, la FDA comunicó un total de 871 casos de rabdomiólisis por estatinas, en 80 de los cuales pudieron estar implicados los fibratos. 2. En un ensayo clínico realizado sobre 252 pacientes, se estudió la eficacia y seguridad de la asociación entre gemfibrozilo y una estatina (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina) a largo plazo (2-4 años). Se comprobó que la combinación era más efectiva que cada fármaco por separado, y normalmente bien tolerada por el paciente, describiéndose sólo un caso de miopatía y otro de un paciente que experimentó niveles elevados de transaminasas. Estas reacciones adversas desaparecieron al suspender el tratamiento. 3. Se describe un caso de rabdomiólisis en una paciente de 43 años, en tratamiento con gemfibrozilo (600 mg/12 horas), que experimentó un oscurecimiento de la orina, mialgia y aumento de la Cp de creatín-fosfoquinasa 3 semanas después de añadir al tratamiento 10 mg/24 horas de atorvastatina. Al suspender el tratamiento, los niveles de creatín-fosfoquinasa se redujeron rápidamente. La paciente tenía varios problemas médicos y estaba en tratamiento con varios fármacos antes de iniciar el tratamiento con atorvastatina. 4. Una paciente de 56 años acudió al hospital aquejada de fatiga y debilidad de las piernas. La paciente presentaba además una orina de color rojiza y niveles de transaminasas elevados, junto con reducción de la funcionalidad renal. Un mes antes había iniciado un tratamiento con fluvastatina (80 mg/día) y gemfibrozilo (1200 mg/día). 5. En esta revisión, se recogen datos de 10 ensayos clínicos con 1018 pacientes, en los que se estudió la eficacia y seguridad de la combinación entre fluvastatina y un fibrato. El período de seguimiento fue de 16-108 semanas. La asociación dio lugar a una mejora de los perfiles lipídicos (reducción de triglicéridos, LDL y colesterol total, así como aumento de HDL) mayor que cada fármaco por separado. Dos pacientes (uno tratado con gemfibrozilo y otro con bezafibrato) experimentaron niveles de creatín-fosfoquinasa más de 10 veces superiores a los normales, pero no experimentaron más síntomas de miotoxicidad. 11 pacientes sufrieron elevaciones de la ALT y 7 de la AST. 6-9. Se recogen varios ensayos clínicos en los que se evaluó la eficacia de la combinación de fluvastatina con distintos fibratos para reducir los niveles de colesterol y triglicéridos plasmáticos. Los estudios recogían datos de cerca de 300 pacientes. En general, en estos estudios se observó una potenciación de la actividad hipolipemiante, sin observarse casos de rabdomiólisis. Sólo en un paciente tratado con fluvastatina (20 mg/día) y fenofibrato (200 mg/día) se observó un aumento de los niveles de creatín-fosfoquinasa mayor de 10 veces, pero no supuso la aparición de reacciones adversas. 10. Se describen 12 casos de miopatías graves y/o rabdomiólisis en pacientes tratados concomitantemente con lovastatina y gemfibrozilo. Los niveles plasmáticos de creatín-fosfoquinasa se vieron intensamente incrementados (unas 20 veces), cuatro de los pacientes presentaron mioglobinuria y cinco insuficiencia renal aguda. 11-12. Se aportan datos de estudios retrospectivos en los que se evaluó la eficacia y seguridad de la asociación gemfibrozilo-lovastatina. La combinación demostró ser más eficaz que cada fármaco por separado para reducir los niveles de colesterol y triglicéridos, y normalmente fue bien tolerada. En raras ocasiones se apreciaron elevaciones moderadas de los niveles de creatín-fosfoquinasa y se describieron algunos casos de miositis, pero no se registraron casos de mioglobinuria ni rabdomiólisis. 13. En un ensayo clínico sobre 83 pacientes con hiperlipidemia, se evaluó la eficacia y seguridad de pravastatina con gemfibrozilo, administrados durante períodos prolongados de tiempo (44 meses de media). La asociación fue más eficaz que cada fármaco por separado, y no se apreciaron casos de rabdomiólisis, aunque un paciente describió dolor muscular y elevación de la creatín-fosfoquinasa y otros tres pacientes vieron elevados 3-5 veces sus niveles de creatín-fosfoquinasa, aunque no desarrollaron síntomas. 14. En un ensayo multicéntrico, controlado y doble ciego, se evaluó la eficacia y seguridad de pravastatina (40 mg/12 horas) con gemfibrozilo (600 mg/12 horas). Se describieron 4 pacientes tratados con la asociación en los que se produjo un incremento de los niveles de creatín-fosfoquinasa de al menos 4 veces, aunque esta incidencia no fue clínicamente significativa al compararla con placebo, pravastatina sola o gemfibrozilo solo. En dos pacientes se tuvo que suspender el tratamiento como consecuencia de estos niveles elevados. No se observaron casos de rabdomiólisis, pero 14 pacientes sufrieron mialgias, aunque no pudieron relacionarse con el tratamiento. 15-19. Se describen seis casos de rabdomiólisis (uno de ellos mortal), en pacientes tratados con simvastatina y gemfibrozilo. Uno de los pacientes recibía además ciclosporina e itraconazol, que también aumentan el riesgo de rabdomiólisis al interferir en la eliminación de la estatina. Otro experimentó la reacción adversa al cambiar su tratamiento habitual de pravastatina y fenofibrato a simvastatina y gemfibrozilo. 20. En un ensayo clínico con 22 pacientes, la administración conjunta de bezafibrato con simvastatina potenció la actividad hipolipemiante. No se describieron casos de miopatía ni rabdomiólisis. Datos farmacocinéticos: 21. En un estudio farmacocinético realizado sobre 10 pacientes sanos, la administración de gemfibrozilo (600 mg/12 horas) durante 5 días incrementó ligeramente (alrededor de un 25%) los niveles plasmáticos de una dosis de 20 mg de atorvastatina. 22. En un estudio sobre 17 pacientes se pudo comprobar que la farmacocinética de la fluvastatina (20 mg/12 horas) y la del gemfibrozilo (600 mg/12 horas) no se alteraban cuando ambos fármacos se utilizaban conjuntamente. 23. En un ensayo cruzado y ciego sobre 11 voluntarios sanos, se administraron 400 mg/día de bezafibrato, 1200 mg/día de gemfibrozilo o placebo durante 3 días. Entonces, los pacientes recibieron una dosis de 40 mg de lovastatina. El gemfibrozilo dio lugar a incrementos importantes de los niveles plasmáticos de lovastatina (280% del AUC y de la Cmax), frente a placebo o bezafibrato, que no modificaron apreciablemente la farmacocinética de lovastatina. 24. En un estudio farmacocinético con 10 voluntarios sanos, la administración de dosis repetidas de gemfibrozilo (1200 mg/día durante 3 días) ocasionó un aumento del AUC de una dosis de 40 mg de pravastatina del 200%, y una reducción del aclaramiento renal del 44%. 25. En un estudio farmacocinético realizado sobre 24 voluntarios sanos se administró pravastatina (40 mg/día) durante 15 días. A partir del día 6 se comenzó a administrar fenofibrato (160 mg/día) y se analizaron los niveles plasmáticos de pravastatina y su metabolito activo, el 3-alfa-hidroxi-isopravastatina. El fenofibrato dio lugar a modificaciones poco apreciables de la concentración plasmática de ambas sustancias, con incrementos del 19-28% y 24-39% respectivamente. 26. La administración de 600 mg/12 horas de gemfibrozilo durante tres días a 10 voluntarios sanos ocasionó un aumento de la Cmax y del AUC de una dosis de 40 mg de simvastatina un 112% y 35% respectivamente. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Omar MA, Wilson JP. FDA adverse event reports on statin-associated rhabdomyolysis. Ann Pharmacother. 2002; 36(2): 288-95. 2. Murdock DK, Olson KJ, Frane AM et al. 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